Ville sur la côte orientale de la Sicile et agglomération la plus importante de l'île. Ici, le navire de Paul, sur lequel il voyageait vers Rome comme prisonnier, fera une escale pendant trois jours après avoir fait naufrage et séjourné trois mois à Malte (Ac 28.12). Syracuse avait un excellent port se trouvait être une escale naturelle pour un navire voguant de Malte vers Rome à travers le détroit de Messine entre la Sicile et l'Italie.
Au 8e siècle av. J.‑C., Syracuse est devenue une colonie grecque, fondée par Archias de Corinthe. Au cours du 5e siècle, elle a acquis une grande puissance et influence, n'étant devancée que par Carthage en tant que ville la plus importante de la Méditerranée occidentale. Elle a joué un rôle significatif dans la lutte entre Rome et Carthage au 3e siècle et a été capturée par Rome en 212 av. J.‑C. César Auguste a établi Syracuse en l'an 21 av. J.‑C., en en faisant une colonie romaine (voir Philippes). Il n'est pas indiqué dans Actes 28 que Paul y ait trouvé des chrétiens, mais des preuves ultérieures provenant de ses catacombes indiquent l'existence d'une Église.