Caïphe était le souverain sacrificateur durant la vie et le ministère de Jésus. En tant que chef de la nation juive, il dirigeait le Sanhédrin (la plus haute cour du peuple). Aux côtés du gouverneur romain, Caïphe était l'homme le plus puissant en Judée, responsable devant les Romains du comportement de la nation. Il était particulièrement préoccupé par l'excitation et l'agitation entourant Jésus, surtout au vu des activités croissantes des Zélotes, qui allaient bientôt déclencher une rébellion.
La résurrection de Lazare (Jn 11) provoquera une grande agitation, poussant les tensions à leur paroxysme. Caïphe, craignant que ceux qui cherchaient un Messie politique ne déclenchent une répression romaine, suggérera que Jésus soit mis à mort (Jn 11.48–50). L'Évangile de Jean note qu'en agissant ainsi, Caïphe a prophétisé sans le savoir la nature expiatoire de la mort de Jésus (Jn 11.51–52).
Caïphe jouera un rôle central dans l'arrestation et le procès de Jésus. Les chefs religieux ont élaboré leurs plans dans son palais (Mt 26.3–5), et une partie du procès de Jésus s'y déroulera, sous la présidence de Caïphe (Mt 26.57–68). Avant cela, Jésus avait d'abord été amené à Anne, le beau-père de Caïphe (Jn 18.13). Bien que Matthieu, Marc et Luc ne mentionnent pas la visite à Anne, et que Marc et Luc ne se réfèrent pas à Caïphe par son nom, le récit de Jean montre qu'Anne était encore influent.
Lorsque Jésus admettra qu'il était bien « le Christ, le Fils de Dieu », Caïphe déchirera ses vêtements et l'accusera de blasphème (Mt 26.63–66). Après la Pentecôte, Caïphe, avec d'autres dirigeants juifs, dirigera le procès de Pierre et Jean, essayant d'arrêter la prédication des apôtres (Ac 4.5–6).
Anne, un ancien souverain sacrificateur, a gardé une influence forte dans les affaires juives, ce qui explique pourquoi Luc mentionne à la fois Anne et Caïphe en lien avec le ministère de Jean Baptiste (Lc 3.2) et pourquoi dans le livre des Actes, Anne est appelé le souverain sacrificateur (Ac 4.6). L'Évangile de Jean montre également qu'Anne était encore couramment appelé « souverain sacrificateur » (Jn 18.22).
Selon l'historien Josèphe, Caïphe a été nommé souverain sacrificateur vers l'an 18 après J.‑C. et a servi jusqu'à ce qu'il soit démis de ses fonctions vers l'an 36 après J.‑C. Étant donné que le souverain sacrificateur était soumis à la nomination des Romains, la longue durée de son mandat suggère qu'il était politiquement habile. Après avoir été démis par le proconsul romain Vitellius, on ne sait plus rien de lui.